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广东海道副使汪鋐受命指挥中国水师驱逐广东屯门岛上的葡萄牙人。
葡萄牙首领阿尔瓦雷斯率领舰船7艘盘踞于此，并在屯门岛上修筑了工事，竖立了纪念柱，表示对此地的占领。
汪鋐率领水师进攻葡萄牙大船，但是葡萄牙人火炮齐发，明军损失严重，第一次进攻失败。
汪鋐随后制订了新的作战计划，在船上装满膏油草料，用火攻船扑向葡萄牙人的大船。
葡萄牙人躲闪不及，数艘船只着火，船员跳海逃命。
汪鋐还派遣一支潜水部队，将火攻中幸免的葡萄牙大船从底部凿穿。
待葡萄牙人慌乱之时，汪鋐亲率4000余名兵士登上敌船与葡萄牙人对战。
最终，葡萄牙人败退，趁天黑驾驶剩余的3艘船退出屯门岛海域，逃回了马六甲。
屯门海战是中葡之间的第一次正面交锋，也是中国与西方国家爆发的首次战争，以中国人的胜利而告终。
次年八月，另一位葡萄牙使臣阿方索（MartimAffoinho）率领300余人分乘5艘军舰抵达广东。
他来的目的是与中国谈判，并奉命在中国沿海建立据点。
然而，此时防守广东的明军已经得令，凡见到悬挂葡萄牙旗帜的船只一律击毁。
葡萄牙舰队航行至新会西草湾时与前来阻击的明军水师相遇，爆发了著名的西草湾之战。
葡萄牙舰队面对汹涌的明朝军队，很快败下阵来。
史料记载，明军“生擒别都卢、疏世利等四十二人，斩首三十五级，获其二舟”
。
明军将领还缴获葡军火炮，“官军得其炮，即名为佛郎机”
，这些火炮后来被明军用于西北战场。
另有数十名被明军俘虏的葡萄牙官兵被枭首示众。
经过屯门和西草湾两次交锋，葡萄牙人见识到了这个东方的大帝国与他们在非洲、印度和东南亚的对手都不同。
论当时的国力，明帝国几乎可以与整个欧洲抗衡，仅在这个帝国边陲的广东省就驻有多达13万军队，比整个葡萄牙全国的军队还要多。
明帝国全部军队的数量在120万左右，超过了葡萄牙全国人口的总和。
[14]两次交战使葡萄牙人认识到了依照传统的扩张政策对付中国是行不通的。
与此同时，明政府的对外政策也发生了变化。
葡萄牙人虽然不足以对明帝国构成威胁，但是他们庞大的舰船和先进的装备显示的力量还是不容小觑。
此外，东南沿海海盗和倭寇也愈益猖獗。
这些都促使明廷的海外政策更趋于保守。
此后，对于一些来自东南亚国家的商船，明政府也盲目驱逐。
这种排外的态度产生了严重的后果：一方面使有利可图的对外贸易几近中断，两广地区“番舶不至，公私皆窘”
；另一方面促使走私贸易和海盗活动更加严重。
无法在中国建立商业据点的葡萄牙人加入了中国东南沿海的走私贸易和海盗活动的行列。
嘉靖十九年（1540）前后，葡萄牙人与倭寇及中国海盗李光头、许栋等人勾结，在宁波的双屿建立据点，时常骚扰沿海的中国商人和百姓。
嘉靖二十七年（1548），副都御史朱纨调遣都指挥卢镗、副使魏一恭等率兵进攻双屿，终于将他们一网打尽，烧毁营房，杀死俘虏了一大部分葡萄牙人。
部分逃脱的葡萄牙人又转移到福建泉州的浯屿（今金门），联合海盗为祸漳、泉一带。
嘉靖二十八年，朱纨和福建巡海道副使柯乔合力进攻浯屿，并在走马溪一带截住葡萄牙船队，予以重创，海盗头目李光头等96人被打死。
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